对家猫基因组的比较分析揭示了猫科生物学及驯化背后的遗传特征
文章题目：Comparative analysis of the domestic cat genome
reveals genetic signatures underlying feline
biology and domestication
发表时间：2014年12月
发表期刊：PNAS
组学技术：基因组+混池选择性清除分析
研究结果：
为识别家猫驯化过程中受选择的基因组区域，我们采用了控制遗传漂变的混合测序方法。由于猫品种形成过程中随机固定效应可能干扰选择信号的检测，我们通过整合6个地理分布广泛的家猫品种（共22只个体，约58×覆盖深度）的测序数据来降低这种影响，并以欧洲野猫（Felis silvestris silvestris）和近东野猫（F. s. lybica）的混合样本（约7×覆盖深度）作为对照进行变异分析。
经过严格的测序数据过滤，我们将序列比对到猫参考基因组，在家猫和野猫中分别鉴定出8,676,486和5,190,430个高质量单核苷酸变异（SNVs），总变异位点达10,975,197个（图S3）。随后，我们在猫的18条常染色体上确定了130个区域，这些区域的家猫群体杂合度（Hp）低于均值4个标准差或与野猫的分化指数（FST）高于均值4个标准差（图S4-S5，材料与方法及Dataset S2中的S2.2-S2.3部分）。
通过筛选同时具备低Hp和高FST的高置信度区域，我们在5条染色体上发现了包含13个基因的5个基因组区域（图2，图S4及Dataset S2中的S2.4部分）。这些区域内的基因主要参与神经过程，特别是与突触回路相关的行为调控和奖励机制相关通路。例如，染色体A1上的一个选择区域包含两个原钙黏蛋白基因（PCDHA1和PCDHB4），这些基因在建立和维持特定神经元连接中起关键作用，与突触特异性、大脑5-羟色胺能神经支配和恐惧条件反射相关（参考文献43）。PCDHB4在dN/dS分析中也显示出选择信号。
受选择区域示意图
第二个选择区域同样位于染色体A1（图3），与谷氨酸受体基因GRIA1重叠。谷氨酸受体是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质受体，在长时程增强和记忆形成中起关键作用（参考文献44）。GRIA1敲除小鼠表现出刺激-奖励学习缺陷，特别是与食物奖励相关的行为（参考文献45）。我们还发现另外两个谷氨酸受体基因（GRIK3和GRM8）以及轴突导向受体基因DCC（在神经元迁移中起关键作用）位于选择区域内。DCC通过调控中脑多巴胺能神经元的发育影响奖励行为（参考文献46），而其配体netrin-1受体缺失的小鼠表现出对安非他命敏感度增加（参考文献47）。
第三个显著区域位于染色体D3（图2-3），包含ARID3B基因，该基因通过调控神经嵴细胞的迁移和分化影响胚胎间充质发育（参考文献48）。值得注意的是，最近的全基因组关联研究发现人类ARID3B与脂代谢调控相关（参考文献49），而神经嵴细胞行为已被认为是哺乳动物驯化综合征的统一解释基础（参考文献50）。此外，该区域还包含PLEKHH1基因，其表达受神经嵴发育关键调控因子MYCN的调控（参考文献51）。另一个选择基因MYO10编码的肌球蛋白X蛋白，通过其MyTH4-FERM结构域与DCC的P3结构域相互作用（参考文献52），在轴突路径寻找中发挥重要作用（参考文献53），并调控非洲爪蟾神经嵴细胞的迁移（参考文献54）。
染色体A1和D3上受选择区域示意图
关键要点总结
1、方法创新：通过混合测序策略控制遗传漂变，整合多品种数据提高选择信号检测灵敏度。
2、核心发现：
鉴定5个基因组区域（含13个基因）具有强烈驯化选择信号
神经相关基因占主导（如PCDH、GRIA1、DCC）
首次揭示ARID3B等基因可能通过神经嵴途径参与猫驯化
3、功能验证：大量引用小鼠模型研究（如GRIA1敲除）支持候选基因的行为调控功能
4、进化意义：发现支持"驯化综合征"的神经嵴假说，与犬、猪等驯化动物的研究形成呼应
参考文献：
[1] Montague M J , Li G , Gandolfi B ,et al.Comparative analysis of the domestic cat genome reveals genetic signatures underlying feline biology and domestication[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(48):17230.DOI:10.1073/pnas.1410083111.
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